論文摘要

問題

在患有耐藥性高血壓和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患者中，連續(xù)12個月使用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP呼吸機）相對于對照組（不使用CPAP呼吸機）是否能改善24小時動態(tài)平均血壓？

方法

設計

開放標簽，多中心，隨機對照試驗； Clinicaltrials.gov標識符：NCT00616265。

分配

隨機調(diào)查由現(xiàn)場調(diào)查員使用為研究設計的特定軟件進行，該軟件隨機分配組分配。分配按地點分層。該軟件隱藏了隨機序列。

盲法

研究人員和參與者沒有采用盲法分組研究。主要結(jié)局指標不明確。

隨訪期

3個月。

設置

連續(xù)從西班牙24家教學醫(yī)院的高血壓臨床部門招募參與者。

對象

194名患者被隨機分配接受CPAP呼吸機（n = 98）或不接受CPAP呼吸機（對照組; n = 96）。參與者的平均年齡為56.0±9.5歲，男性為69％，平均BMI為34.1±5.4，平均AHI為40.4±18.9。自從診斷出耐藥性高血壓以來的平均年數(shù)為12.8±8.6，使用的系統(tǒng)性抗高血壓藥物的平均數(shù)為3.8±0.9。

納入標準：1）原發(fā)耐藥性高血壓定義為：盡管同時使用了至少3種以最佳劑量服用的抗高血壓藥物，但在24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（24-ABPM）時血壓高于目標值（即，平均SBP≥130 mm Hg，平均DBP≥80 mm Hg，或兩者兼有）。2）年齡在18至75歲之間，3）OSA，通過就診呼吸描記法（無EEG監(jiān)測）診斷為AHI為15或更高， 4）知情同意參加。

排除標準：1）耐藥性高血壓的繼發(fā)原因，2）妊娠，3）失眠，需要緊急治療（定義為Epworth Sleepiness Scale≥18），4）目前使用的CPAP呼吸機，5）降壓治療依從性差， 6）口服皮質(zhì)類固醇或非甾體抗炎藥的長期治療，7）腎功能不全（肌酐≥1.5 mg / dL），8）納入研究前一個月的心血管事件，以及9）常規(guī)使用鎮(zhèn)靜劑，抗精神病藥和酒精。

干預

符合資格標準的患者隨機分為CPAP呼吸機組或無CPAP呼吸機組（對照組），為期12周。在診斷研究后不到15天的時間內(nèi)，在睡眠實驗室中使用自動滴定CPAP呼吸機獲得固定的CPAP呼吸機壓力值（由2位盲人睡眠專家判斷為最佳）。其余的研究使用固定的CPAP呼吸機壓力。所有患者均被安排在隨機分組后2周進行隨訪，隨后分別在4、8和12周進行隨訪。在隨訪期間，記錄了對CPAP呼吸機的依從性和抗高血壓藥物的使用。在第12周時，對所有患者進行了重復的24小時ABPM測試。

結(jié)局

主要結(jié)局是從基線到12周的24小時動態(tài)平均血壓的變化。次要結(jié)局指標包括每日和夜間SBP，DBP的變化以及夜間血壓模式的變化。

計算樣本量（每組70個）以檢測24小時平均血壓降低4 mm Hg或更多，假設合并標準偏差為8.7，I型誤差為5％，統(tǒng)計功效為80％ 。

病人隨訪

意圖通過用多個插補替換缺失值來處理分析； CPAP呼吸機組完成了98例中的87例（88.7％）隨訪，對照組完成了96例中的87例（90.6％）隨訪。

主要結(jié)果

CPAP呼吸機組的24小時平均血壓（3.1 mm Hg [95％CI，0.6至5.6]； p = 0.02）和24小時DBP（3.2 mm Hg [95％CI，1.0至1.0 5.4]； p = 0.005），但與對照組相比，則不是24小時SBP（3.1 mm Hg [95％CI，-0.6至6.7]； p = 0.10）。 CPAP呼吸機組在12周隨訪中表現(xiàn)出夜間血壓下降型的患者百分比高于對照組（CPAP呼吸機為35.9％，對照組為21.6％； p = 0.02）。此外，與對照組相比，CPAP呼吸機組在研究結(jié)束時表現(xiàn)出夜間立管型的患者更少（調(diào)整后的OR為0.45； p = 0.03）。

CPAP呼吸機組和對照組之間24小時平均血壓（<130/80 mm Hg）達到血壓正常范圍的患者百分比沒有差異（CPAP呼吸機為18.4％，對照組為13.8％； p = 0.41） 。

CPAP呼吸機的平均使用時間為每晚5±1.9小時，其中71名患者（72.4％）每天至少使用4小時。當僅比較具有完整數(shù)據(jù)和4小時或更長的平均CPAP呼吸機使用量的患者與對照組（根據(jù)方案分析）進行比較時，CPAP呼吸機組的患者顯示24小時平均血壓下降了4.4毫米汞柱（95％CI， 1.8至7），p = 0.001； SBP，4.9毫米汞柱（95％CI，1.2至8.6），p = 0.01; DBP為4.1毫米汞柱（95％CI，1.9至6.4），p <0.001。這種差異在夜間更為明顯，夜間SBP降低7.1 mm Hg（p = 0.003），夜間DBP降低4.1 mm Hg（p = 0.003）。此外，注意到使用CPAP呼吸機的小時數(shù)與平均血壓的改善之間存在小的正線性相關(guān)性（r = 0.29，p = 0.006）；每增加一小時的CPAP呼吸機使用，平均血壓就會提高1.3毫米汞柱。

結(jié)論

盡管進行了最佳的抗高血壓治療，但在患有中度至重度OSA且抗高血壓的成年人中，CPAP呼吸機治療OSA可以改善治療12周后的平均24小時血壓。

對論文的評論

包括動物模型和縱向觀察性研究在內(nèi)的大量研究都表明阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是高血壓的致病危險因素。_1,2隨機試驗一致證明，CPAP呼吸機治療OSA可使血壓降低2-3 mmHg。₃這種作用在臨床上具有重要意義，因為可以預期將心血管事件減少5-10％₄，但與抗高血壓藥物的較大作用相比，這種作用并不明顯。許多人認為，這些結(jié)果可能低估了CPAP呼吸機的真正潛在影響，因為先前的試驗包括血壓正常或僅輕度升高、OSA嚴重程度不夠或?qū)�CPAP呼吸機依從性差的患者。小型研究表明，OSA治療對耐藥性高血壓患者的療效可能要好得多。₅如果是這種情況，則該亞組可能會從常規(guī)OSA篩查和治療中受益，特別是因為OSA在該人群中非常普遍。₆

HIPARCO研究是第一個專門評估CPAP呼吸機在OSA和合并耐藥性高血壓患者中將血壓降低到何種程度的高質(zhì)量臨床試驗。研究人員證實，在耐藥性高血壓人群中OSA的患病率很高，大約為194/218或89％。納入和排除標準清楚地表明，盡管有3種或多種降壓藥，但血壓控制仍欠佳。該人群最需要新型的降壓策略。研究人員仔細排除了耐藥性高血壓的最常見原因，即醫(yī)學上的不依從性，以提供最有可能從OSA治療中受益的同質(zhì)人群。 OSA的保守定義，基于需要4％飽和度降低的低通氣定義，呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）> 15可以確保“真正的”疾病，特別是因為平均AHI為40.4。一項次要批評在于確定有效的CPAP呼吸機壓力。平均殘留AHI為4.1±3.8，表明許多患者可能患有殘留問題（特別是考慮到低通氣評分的嚴格規(guī)定）。對于嚴重的呼吸暫停人群，平均CPAP呼吸機壓力為8.5 cm H2O似乎很低，這進一步引起了對次優(yōu)治療的關(guān)注。然而，考慮到該人群并非基于OSA癥狀而招募，因此平均CPAP呼吸機依從性為5.0小時/晚，令人印象深刻。結(jié)局指標24小時動態(tài)血壓是適當選擇，可以最大程度地提高對OSA治療效果的敏感性。有些人可能會批評對治療分配沒有采取盲法。 但是，在先前的OSA試驗中，幾乎沒有證據(jù)顯示安慰劑會對血壓產(chǎn)生影響，因此，似乎無需使用假CPAP呼吸機。最后，應稱贊作者的中途退出率相當?shù)停�并使用多重補救措施最大程度地減少丟失數(shù)據(jù)帶來的偏差。

該研究的主要發(fā)現(xiàn)是，意向治療分析中的平均血壓降低了3.1毫米汞柱，與先前的試驗非常相似，因此既令人放心的同時也令人失望。令人放心的是，即使將OSA治療與3-4種降壓藥物疊加使用，也對血壓控制具有加和作用。這證實了對CPAP呼吸機和纈沙坦相加作用的早期研究。₇ 對于標準抗高血壓治療失敗的人群，CPAP呼吸機可能比第4或第5線抗高血壓藥提供更好的風險獲益。測試此假設的比較有效性研究將闡明CPAP呼吸機在這種情況下的作用。盡管血壓在統(tǒng)計學上顯著降低，但結(jié)果令人失望，因為大多數(shù)睡眠專家會預測該人群會有更大的益處。當然，8-10毫米汞柱的好處將讓我們更容易說服我們的高血壓同事開始常規(guī)篩查和治療OSA。

除了降低平均血壓外，研究人員還發(fā)現(xiàn)CPAP呼吸機可以改變血壓曲線以產(chǎn)生正常的夜間血壓模式（dipping 模式）。盡管已證明夜間血壓不正常（non-dipping）是心血管疾病的獨立危險因素，₈但尚無有關(guān)改變夜間血壓狀態(tài)是否會改變心血管疾病風險的數(shù)據(jù)。結(jié)果，除了降低平均血壓外，尚不清楚血壓變化是否具有臨床意義。

那么，這是最終的答案嗎？CPAP呼吸機永遠不會降低超過3毫米汞柱的血壓？一些人建議更長的治療時間可能會產(chǎn)生更大的影響，可以使血管得以重塑。然而，從3個月到12個月，CPAP呼吸機對診間血壓的影響并沒有增加。₉ 既往研究也發(fā)現(xiàn)，CPAP呼吸機用量增加與血壓升高的線性關(guān)系，_9,10提示從OSA治療中獲得更大療效的關(guān)鍵可能在于開發(fā)增強CPAP呼吸機依從性的技術(shù)或開發(fā)對OSA更具耐受性的治療方法。顯然需要在這一領域進一步投資。

可能存在對OSA高血壓影響更敏感因而對CPAP呼吸機的抗高血壓作用也更敏感的亞組。這些可能與特定的高血壓途徑（例如，醛固酮增多癥）或特定的遺傳背景有關(guān)。例如，一項研究表明，非裔美國人（這群人患高血壓的風險特別高，對標準降壓藥的反應較弱）對CPAP呼吸機有可能產(chǎn)生更大的的血壓反應_[11]。

最后，盡管人們對CPAP呼吸機降血壓產(chǎn)生了濃厚的興趣，但我們必須記住，血壓僅僅是心血管問題的替代結(jié)果。我們患者真正關(guān)心的是，CPAP呼吸機治療是否可以降低心血管事件和死亡率，這是我們需要努力直接回答的問題。

（葉妮摘自 J Clin Sleep Med 2014;10(3):341-343.參考文獻略。）